Ivermectina – a dose aprovada não é a ideal para o tratamento de COVID ‐ 19

Recentemente, um artigo mostrou que a ivermectina inibiu o SARS ‐ CoV ‐ 2 IN VITRO, causando uma redução de 5.000 vezes no RNA viral em 48 horas com ivermectina a 5 μM. A concentração resultante na inibição é 35 × mais elevada do que a concentração máxima no plasma após a administração oral da dose padrão de ivermectina.

Para entender como in vitro a inibição do SARS ‐ CoV ‐ 2 pela ivermectina se traduz em seres humanos; é preciso primeiro avaliar essas concentrações em comparação com as concentrações pulmonares previstas em humanos após a administração oral de ivermectina. A ivermectina está altamente ligada à albumina sérica (93%) e apenas uma fração pequena livre. Teoricamente, apenas o medicamento não ligado no plasma poderia acessar os pulmões e outros tecidos por difusão passiva.

Os estudos in vitro que mostram que a ivermectina inibiu a SARS-CoV-2 foram realizados em concentrações substancialmente mais altas do que as concentrações plasmáticas e pulmonares previstas em humanos que receberam a dose aprovada de ivermectina.

Figura 1: concentrações de ivermectina (livre e total) ao longo do tempo depois de doses aprovadas de ivermectina (200 ug / kg) administradas uma vez por semana (dose única), e após doses mais elevadas , incluindo 60 mg a cada 3 dias ou 120 mg uma vez por semana. A linha tracejada em vermelho é a o valor que a concentração foi eficiente in vitro e que deveríamos alcançar em humanos para ser efetiva. Área e linha sombreadas em azul = concentração total de fármaco no plasma ; área e linha sombreadas em vermelho = concentração de droga no plasma livre.

A figura 1 deixa bem evidente que mesmo doses 10x maiores do que as aprovadas para uso seriam insuficientes para alcançar a concentração que inibiu o SARS ‐ CoV ‐ 2 In Vitro.

Portanto, a probabilidade de um ensaio clínico bem-sucedido usando a dose aprovada de ivermectina é baixa. Se um ensaio clínico for realizado, um estudo de dose-resposta bem controlado deve ser considerado e a viabilidade da ivermectina como tratamento inalado deve ser avaliada.

Por fim, uma solução potencial a longo prazo seria considerar se o tratamento inalado com ivermectina é viável. O tratamento inalado permitiria concentrações mais altas no local de ação, limitando a exposição sistêmica, mas pode exigir um estudo mais aprofundado da segurança e tolerabilidade em animais antes da exposição humana. De importância fundamental é determinar se a ivermectina possui propriedades gerais que permitiriam a inalação, sem problemas de tolerabilidade local. Os especialistas devem, portanto, avaliar se a ivermectina possui as propriedades ideais para inalação e se a inalação de ivermectina apresenta riscos teóricos que possam limitar essa via de administração.

Considerações:

• A ivermectina possui uma margem de segurança ampla. Doses mais altas de ivermectina foram avaliadas em um estudo de fase III, em que doses de 200 a 400 μg / kg foram estudadas em pacientes com dengue. Doses ainda mais altas (até 10 vezes mais altas que as doses aprovadas) foram estudadas em um pequeno estudo de fase I. É importante notar que, embora este estudo tenha avaliado eventos adversos comuns, a presença e incidência de eventos adversos raros nessas doses elevadas são desconhecidas, dado o pequeno número de indivíduos estudados.

• A farmacocinética da ivermectina em pacientes idosos não foi relatada. Teoricamente, o metabolismo pode diminuir com a idade, resultando em maior exposição à ivermectina em pacientes idosos.

Referências: Schmith VD, Zhou JJ, Lohmer LRL. The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID-19 [published online ahead of print, 2020 May 7]. Clin Pharmacol Ther. 2020;10.1002/cpt.1889. doi:10.1002/cpt.1889